Resident Evil 4 Hikayesi
Oyuncular, ABD başkanının kaçırdığı kızı Ashley Graham'ı kurtarmak için gönderilen ABD hükümeti özel ajanı Leon S. Kennedy'yi kontrol eder. Avrupa'nın kırsal bir kesiminde Leon, zihin kontrol eden bir parazit tarafından enfekte olmuş köylü ordularıyla savaşır ve casus Ada Wong ile yeniden bir araya gelir.
Virüslerin Arasında
2004 yılında, ABD hükümet ajanı Leon S. Kennedy (Paul Mercier), gizemli bir tarikat tarafından kaçırılan ABD Başkanı'nın kızı Ashley Graham'ı (Carolyn Lawrence) kurtarmak için bir görevdedir. İspanya'da isimsiz bir kırsal köye gider ve burada hayatlarını Ashley'i kaçıran tarikat Los Iluminados'a vaat eden bir grup düşman köylüyle karşılaşır. Köylüler, Las Plagas olarak bilinen zihin kontrol eden bir parazit tarafından enfekte olana kadar bir zamanlar basit çiftçilerdi.
Leon, köydeyken şefi Bitores Mendez tarafından yakalanır ve Las Plagas'a enjekte edilir. Kendini eski bir Los Iluminados araştırmacısı olan Luis Sera (Rino Romano) ile birlikte tutsak olarak bulur. İkisi kaçmak için birlikte çalışırlar, ancak kısa süre sonra kendi yollarına giderler. Leon, Ashley'nin bir kilisede tutulduğunu öğrenir ve onu kurtarır. Los Iluminados'un lideri Osmund Saddler'ın (Michael Gough), Ashley'e enjekte ettikleri plakayı, Ashley'i, eve döndüğünde Amerika Birleşik Devletleri başkanına bir örnek enjekte etmesi için manipüle etmek için kullanma planını açıklamasından sonra, ikisi de kiliseden kaçarlar; Saddler'in dünyayı fethine başlamasına izin vermiştir.
Mendez'i öldürdükten sonra Leon ve Ashley bir kaleye sığınmaya çalışırlar ancak Saddler'ın uşaklarından biri olan ve kalenin sahibi olan Ramon Salazar'ın (Rene Mujica) komutasındaki daha fazla Iluminado'nun saldırısına uğrarlar; ikisi Salazar'ın askerleri tarafından ayrılır. Bu arada Luis, Leon ve Ashley'nin enfeksiyonunu yavaşlatacak hapların yanı sıra bir Las Plagas örneğini arar. İki eşyayı Leon'a getirir, ancak numuneyi alan Saddler tarafından öldürülür, enfeksiyonu bastıran haplar ise Leon'un elinde kalır. Kaledeyken, Leon, görevi sırasında kendisini destekleyen geçmişinden bir kadın olan Ada Wong (Sally Cahill) ile kısa bir süre karşılaşır. Salazar'ı öldürmeden önce kaleye doğru savaşır.
Geçmişten Gelenler
Daha sonra Leon, Ashley'i aramaya devam ettiği yakındaki bir ada araştırma tesisine gider. İki yıl önce bir helikopter kazasında öldüğüne inanılan eski eğitim arkadaşlarından Jack Krauser'in (Jim Ward) kaçırılmasından sorumlu olduğunu keşfeder. Ada ve Krauser, her ikisi de Plagas örneğini güvence altına almak isteyen Albert Wesker (Richard Waugh) ile birlikte çalışıyordur.
Paralı askerin niyetinden şüphelenen Saddler, Krauser'e Leon'u öldürmesini emreder ve hangisi ölürse ölsün onun bundan fayda sağlayacağına inanır. Krauser'in ölümünden sonra Leon, Ashley'i kurtarır ve Plagas'ı özel bir radyoterapi cihazı kullanarak vücutlarından çıkarırlar. Leon, Saddler ile yüzleşir ve Ada'nın yardımıyla onu öldürmeyi başarır. Ancak Ada, bir helikopterle kaçmadan önce silah zoruyla Leon'dan örnek alır. Ada patlarken Leon ve Ashley'i jet-ski ile kaçmaya terk eder.